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刘默芳小组肝癌细胞糖代谢调控机制研究获进展

2019-11-03 10:35

最初描述了癌症中乳酸生成增加的Warburg效应与多种细胞过程有关,例如血管生成,缺氧,巨噬细胞极化和T细胞活化。这种现象与多种疾病密切相关,包括瘤形成,败血症和自身免疫疾病。乳酸从肿瘤细胞中的丙酮酸转化而来,是众所周知的能源和代谢副产物。然而,其在生理和疾病中的非代谢功能仍然未知。

《中国科学报》 (2015-9-15 第4版 综合)

最后,美国宾夕法尼亚州立大学医学院Kathryn E. Wellen等人在Nature在线发表题为“Histone lactylation links metabolism and gene regulation”的点评文章,系统总结了该研究成果,指出组蛋白乳酸化的发现为深入研究这种修饰的作用和调控提供了一个起点,这种修饰将细胞代谢与基因调控联系起来,可能对人类健康产生许多影响。

在缺氧环境下,癌细胞可迅速将其糖代谢方式从氧化磷酸化转换为糖酵解,使得癌细胞可在乏氧环境下长期存活并维持氧化还原反应平衡。这种糖代谢的“重编程”是癌细胞的一个显著特征,被称为Warburg效应。

在M1巨噬细胞极化的后期,组蛋白的乳酸化作用增强,可诱导涉及伤口愈合的稳态基因,包括Arg1。总体而言,结果表明,细菌攻击的M1巨噬细胞中的内源性“乳酸钟”打开基因表达以促进体内平衡。因此,组蛋白乳酸化代表了一个机会,可以增进我们对乳酸的功能及其在各种病理生理状况中的作用的了解。

中科院上海生科院等 刘默芳小组肝癌细胞糖代谢调控机制研究获进展

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本报讯缺氧是实体瘤普遍存在的现象,对肿瘤生物学特性具有重要影响。已有证据表明,缺氧可调控多个Warburg效应关键基因,是诱导癌细胞能量代谢“重编程”的关键因素之一,也是调控肿瘤进程的一个重要病理因素,但目前对缺氧诱导癌细胞糖代谢转换的分子生物学机制还不完全清楚。中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学所刘默芳研究组在一项合作中,揭示了缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换新调控机制。9月7日,相关研究成果在线发表于《欧洲分子生物学学会会刊》。

在这里,研究人员显示了组蛋白赖氨酸残基的乳酸衍生的乳酸化作用作为表观遗传修饰,直接刺激了从染色质的基因转录。研究人员在人类和小鼠细胞的核心组蛋白上鉴定出28个乳酸化位点。缺氧和细菌胁迫通过糖酵解诱导乳酸的产生,并且其作为刺激组蛋白乳酸化的前体。使用已暴露于细菌的M1巨噬细胞作为模型系统,研究人员显示出组蛋白乳酸化与乙酰化具有不同的时间动态。

刘默芳研究组张凌飞等人发现,缺氧剧烈降低肝癌细胞中miR-199a表达,且抑制miR-199a对缺氧促进肝癌细胞糖酵解至关重要。研究人员还发现,缺氧剧烈增加RNA结合蛋白HuR和Pri-miR-199a的结合,进而抑制了miR-199a的加工成熟。有趣的是,Warburg效应的两个关键酶己糖激酶2和丙酮酸激酶2被发现是miR-199a新靶基因,miR-199a通过抑制它们的表达降低肝癌细胞的糖代谢。更重要的是,静脉注射胆固醇修饰agomiR-199a可有效抑制裸鼠肝肿瘤生长。

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