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科普:绿茶里有种成分可用来精确给药

2019-11-03 10:35

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新华社华盛顿10月24日电(记者周舟)中国科研团队发现,绿茶中的一种天然小分子可以成为细胞的“操纵手”,让某种定制的细胞“听话”,从而定时、定量释放治疗药物。

2019年10月23日,来自华东师范大学的叶海峰团队在Science Translational Medicine上以封面文章形式在线发表题为: A green tea-triggered genetic control system for treating diabetes in mice and monkeys的研究工作,成功开发出绿茶代谢物原儿茶酸调控的基因表达精准控制装置。以“喝茶”这种便捷的生活方式作为控制器在时空上干预或调控治疗药物的可控表达释放。为目前人工定制化细胞疗法转化为临床应用提供了一种新的理念和策略。

研究团队近日发表在美国《科学·转化医学》杂志上的论文说,他们利用绿茶的次级代谢产物原儿茶酸,设计合成了一种转基因表达控制系统,这个系统像“开关”一样可受原儿茶酸的调控。

为了实现“绿茶调控”的理念,研究人员利用绿茶次级代谢物原儿茶酸PCA,将来自于一种链霉菌中响应原儿茶酸的转录阻遏蛋白PcaV,PcaV响应的操纵子DNA序列OPcaV和转录抑制子KRAB等生物分子元器件进行理性设计重编程,构建了原儿茶酸调控的基因表达控制开关。原儿茶酸可以精确诱导转基因的表达,且控制系统在调控转基因表达上展现出良好的时间、剂量依赖性以及可逆性。并且,无论是注射、口服原儿茶酸以及饮用定制的浓缩绿茶方式均可以调控移植在小鼠体内的控制系统进行转基因表达。

研究人员将这个控制系统安装在人源细胞中,并在细胞中编码了某种特定的基因片段,这些基因片段可在原儿茶酸的调控下生成并释放胰岛素等药物。当这类细胞植入人体后,人们有望只需饮用定制的浓缩绿茶即可给药。

图1:原儿茶酸控制开关设计原理示意图。

华东师范大学医学合成生物学研究中心研究员叶海峰对新华社记者说,这些基因片段生成的药物既可以是能提高人体免疫力的抗体,也可以是清除人体内有害分子的酶,还可以是降低血糖的胰岛素。

鉴于该原儿茶酸调控系统的高度可控性,研究人员将该系统应用于以下三个方面应用研究:

4166.com,叶海峰课题组选择胰岛素进行了测试,他们设计合成了能够精确调控胰岛素表达释放的定制化细胞,并用微胶囊包裹这种细胞,通过腹腔移植到动物体内。

  1. 构建原儿茶酸调控的表观遗传重塑和基因编辑装置。该装置是通过PCA控制Pol III启动子的活性来调控gRNA表达,从而实现对dCas9/Cas9活性的控制。研究人员分别开发了通过PCA调控内源基因抑制、激活和编辑分别用于表观遗传重塑和基因编辑的三种控制装置。

研究表明,糖尿病小鼠只需口服定制的浓缩绿茶或者原儿茶酸,便可定时、定量持续性获取胰岛素,控制体内血糖稳定,无须每天定时服用或者注射胰岛素。这项工作还在灵长类动物猴子身上得到了验证。

2. 设计构建食物酚酸调控的生物计算机。该生物计算机安装在细胞内并植入动物体内,可以根据原儿茶酸和香草酸存在与否的指令执行准确的逻辑运算。该项研究是合成生物学领域中,首次在动物体内实现逻辑运算,为以后复杂精确药物输出和精准疾病治疗奠定了基础。

研究人员还结合了基因编辑技术,使绿茶作为基因编辑的调控开关,去操控基因的表达和编辑。研究证实,这套控制系统还可以进行复杂的逻辑运算,未来有望运用在生物计算机中。

图2:在小鼠中,原儿茶酸和香草酸调控的逻辑“与”门。

3. 构建原儿茶酸调控的药物精准释放递送系统用于糖尿病治疗。为了实现原儿茶酸或“喝茶”调控基因表达和药物释放治疗疾病的目的,研究人员构建了PCA调控胰岛素或者GLP-1表达的基因线路,并将基因线路稳定上载到人底盘细胞HEK-293中,从而获得PCA调控降血糖药物表达释放的人工定制化细胞。这些可控的细胞进一步被微胶囊包裹分别移植到1型或者2型糖尿病模型鼠体内,最终可以实现通过口服PCA或者口服定制的浓缩绿茶调控降血糖药物的表达释放来维持糖尿病小鼠体内的血糖稳态。

图3:PCA控制开关调控胰岛素或GLP-1表达治疗1型和2型糖尿病鼠。

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