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4166.com:北京大学揭示细胞周期抑制因子Whi5的分

2019-11-03 10:35

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近日,我校生物系汪涛课题组与北京大学合作者在真核生物DNA复制源组件方面取得重要进展,相关研究成果Sap1 is a replication-initiation factor essential for the assembly of pre-replicative complex in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe在期刊The Journal of Biological Chemistry上发表,并被选为该期封面文章。

2019年10月22日,北京大学汤超教授、杨晓静助理研究员团队在Cell Reports杂志上发表文章Cell Cycle Inhibitor Whi5 Records Environmental Information to Coordinate Growth and Division in Yeast,以芽殖酵母为模式生物,揭示了细胞可以通过细胞周期起始的关键抑制因子Whi5记录环境信息并调控细胞周期起始。

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Whi5蛋白在G1期结合并抑制促进细胞周期起始的关键转录因子SBF,Whi5失活标志着细胞周期的起始。研究人员结合荧光蛋白标记,微流控芯片技术和显微镜时序观测技术,在单细胞水平对细胞周期调控机制进行定量化研究。分别在多种不同营养条件和压力信号的培养环境中,对单细胞内Whi5水平随细胞周期不同时期的动态变化进行追踪,并精确测量对应单细胞的细胞周期时长。研究人员发现G1初期Whi5核内浓度可以精确反映细胞周期的时长,因此Whi5可以作为一个反映多种不同环境条件的指示器。

DNA 复制(DNA replication)是生物体最基本的生命活动之一。在生命体系漫长的演化过程中,生物体逐渐发展出精细的生物化学机制来确保遗传物质在复制过程中的准确且完整的传递。这些机制保证了在正常情况下DNA在每一个细胞周期中能且只能复制一次。DNA 复制的起始过程(DNA replication initiation)是整个DNA复制的开端和重要的调控位点,其本质就是复制源DNA与复制起始蛋白以及细胞周期调控蛋白之间复杂的相互作用。

通过从单细胞水平对Whi5的蛋白合成速率和降解速率的测量,研究人员进一步发现了Whi5蛋白水平响应细胞周期变化的分子机制。Whi5 蛋白在细胞周期内的平均合成速率不随环境而改变,且在整个细胞周期过程中并不降解,而随时间不断积累。在这些机制调控下,Whi5蛋白水平只与细胞周期时间长短有关。因此,复杂的环境信息可定量转化为Whi5蛋白水平。通过这一机制,Whi5蛋白可以对历史环境条件进行记忆,芽殖酵母根据这一量化的历史环境信息决定新一次细胞分裂何时起始。

在真核生物中,DNA复制的起始过程包括前复制复合物(pre-RC, pre-replication complex)的组装和激活。细胞通过严格调控pre-RC的形成和激活以维持细胞周期的正常进行。自1973年以来,研究者陆续发现细胞分裂控制蛋白6/ Cdc18、微染色体维持蛋白复合体、复制源识别复合物和Cdt1这四种蛋白质或蛋白质复合物是构成pre-RC的重要组分。

这项研究发现细胞不仅可以感知当前环境的变化,还能记录历史环境信息,将其量化为细胞内重要调控因子的蛋白水平。这一机制对于新生细胞感知环境并调控细胞分裂,协调细胞分裂和生长有着重要意义。这一发现不仅揭示了一种细胞周期调控的新机制,而且对于研究复杂环境中细胞,如肿瘤细胞如何感受微环境并调控自身增殖和生长,有着非常重要的借鉴意义。

4166.com 3图1. 芽殖酵母DNA复制相关的pre-RC复合物组装示意图

关于细胞分裂

在本项研究中,汪涛课题组与北京大学合作者们报道了在S.pombe中发现的一个全新pre-RC组分Sap1,它是pre-RC的装配过程中不可或缺的一个蛋白: 与ORC一样,Sap1在细胞生长周期中与DNA复制源结合,通过一系列的功能研究及X射线晶体学与NMR联合的结构功能研究表明,Sap1与通过其九个AT-钩状基序结合不对称AT富序列的ORC不同,Sap1优先结合5-nC / G9-10G / Cn-3,对于DNA起始复制源有一定的序列倾向性。

细胞分裂是指一个细胞增殖为两个细胞的过程,主要包括遗传物质复制和胞质分裂两个过程。细胞分裂是真核生物生长,发育以及繁衍后代的基础,受到高度保守分子机制的精确调控。细胞分裂通常包括4个时期,G1,S,G2和M期。S和M期分别进行遗传物质的复制和胞质分裂。细胞在G1期感受周围环境,由此决定起始分裂的时机。细胞外环境中的营养、生长因子、压力信号、氧气浓度和激素等等都会影响细胞分裂能否起始以及何时起始,细胞分裂起始的时机即G1期时长严重影响细胞分裂能否正常完成以及细胞能否存活。但细胞如何感受复杂的环境信息,并对细胞分裂进行适当的调控还需要进一步研究。

4166.com 4图2. Sap1的DNA结合域晶体及其与复制源DNA识别作用示意图

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