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肠道微生物影响记忆?Nature揭示菌群变化如何改

2019-11-03 10:35

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越来越多的研究表明,中枢神经系统的病毒感染与许多慢性神经和精神疾病的发病有关。阿尔茨海默病、帕金森症和多发性硬化症在某种程度上都与中枢神经系统病毒感染有关。最近,发表在《eLife》杂志上的新研究描述了病毒感染、神经退行性疾病、肠道菌群和我们的免疫系统之间的新关联。研究表明,肠道微生物产生的某些代谢产物能够激活免疫细胞,摧毁大脑和神经系统中的有害病毒;肠道菌群紊乱可能导致中枢神经系统内病毒复制失控,从而导致神经病变加重。

10月24日,顶尖学术期刊《自然》在线发表的一篇论文,再次刷新了我们对肠道菌群的认识。科学家通过小鼠研究发现,肠道菌群的变化会改变大脑神经元的功能和结构,进而影响动物的行为。同期刊发的评论给予这项工作很高评价,认为“代表了我们对肠-脑相互作用的理解有了一次飞跃”。

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这项研究来自威尔·康奈尔医学院。David Artis教授和同事用一项经典的动物实验考察了微生物群对大脑学习能力的影响。

我们的身体携带有数以万亿计的细菌、真菌和病毒,形成了我们所熟知的微生物群落。这些微生物非但不会造成伤害,反而在许多方面有益于我们的健康。大多数共生微生物生活在我们的肠道中,越来越多的证据已经表明,肠道微生物可以影响我们的中枢神经系统的功能和发育。

他们让小鼠学习的是恐惧记忆的消除。具体来说,是训练小鼠先把一种声音与轻微的电击联系起来,形成条件反射,小鼠在听到声音后就会害怕地身体僵住。随后,当电击不再和声音同时出现,正常情况下,小鼠慢慢地就会消除对声音的恐惧。

多发性硬化症是一种对神经细胞造成渐进性损害的疾病,当免疫系统攻击保护神经元的绝缘鞘时,就会出现这种疾病,慢慢导致瘫痪。在过去几十年里这种疾病变得越来越常见。大脑或脊髓中的病毒感染被认为是引发这种疾病的原因之一。一些科学家认为,我们饮食方式的改变、卫生条件的改善或抗生素使用的增加,可能会导致生活在人体内部有益细菌的有害变化,增加多发性硬化症和其它相关疾病的风险。

然而,在给成年小鼠用了抗生素后,随着菌群被消除,小鼠还是会在听到声音提示后表现出恐惧反应。另一组生长在无菌环境、体内缺乏微生物群的小鼠,出现了类似的情况,先前对声音建立的恐惧难以消除。

现在我们知道,生活在我们肠道中的各种细菌似乎与我们的免疫系统有着根本的联系。肠道微生物可以指导调节性和炎症性免疫细胞的发育,帮助限制病毒在黏膜部位的复制。然而,肠道菌群在帮助抑制某些病毒感染的同时,也有研究表明似乎也能增强其它某些病毒的传染性。因此,在病毒感染过程中肠道菌群的贡献可能对每种病毒都是不同的,并且可能由感染的部位所决定。

这些行为变化归根结底来自于大脑,因此科学家们非常好奇,体内缺少了微生物为什么会对大脑有这样的作用?接下来,这支研究团队展开了深入而细致的探秘工作。

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大脑内侧前额叶皮层是消除恐惧反应依赖的关键脑区,因此研究人员用显微成像的手段观察小鼠该部位的神经活动模式,比较普通小鼠和抗生素小鼠在神经连接结构上的差别。消除恐惧反应的过程中,神经连接的细微结构发生着动态变化,可是在清除体内微生物群后,这种连接强度的可塑性受到了影响。

上周,我们介绍过,抗生素可以显著破坏我们的肠道菌群,增强流感病毒感染的传播(参考:健康的肠道细菌可帮助抵御流感,滥用抗生素会增加病毒感染风险)。我们也知道,在肠道中,微生物群落可以帮助免疫系统对抗有害微生物。那么,肠道微生物是否在中枢神经系统中发挥同样的作用呢?它是否可以改变中枢神经系统对病毒的免疫反应,又是否会影响病毒导致的破坏程度呢?

▲在小鼠形成和消除恐惧记忆的过程中观察神经元树突棘结构变化

为了了解这一点,研究人员观察了小鼠肝炎病毒的影响,这种病毒可以感染小鼠神经系统细胞,导致类似于多发性硬化症的症状,表现为瘫痪以及神经元保护层受损。

不仅如此,这项研究还采用先进的单细胞RNA测序技术,识别整个mPFC各细胞类型中的基因表达变化。结果表明,缺少肠菌主要影响兴奋性神经元。

研究人员比较了那些拥有健康肠道菌群的小鼠、无菌小鼠或抗生素清除肠道细菌的小鼠对这种病毒的反应。无菌小鼠或接受抗生素处理的小鼠对肝炎病毒的免疫反应明显减弱,无法清除病毒,最终表现出更严重的神经退化症状,包括瘫痪;而那些拥有正常肠道细菌的小鼠则能更好地抵御病毒。

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