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【4166.com】康奈尔大学揭示菌群参与调控恐惧记忆

2019-11-03 10:35

2019年10月24日,来自美国康奈尔大学的Conor Liston团队和David Artis 团队合作在Nature杂志上在线发表题为The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning的研究文章,发现小鼠恐惧记忆消除需要菌群的参与。

这些行为变化归根结底来自于大脑,因此科学家们非常好奇,体内缺少了微生物为什么会对大脑有这样的作用?接下来,这支研究团队展开了深入而细致的探秘工作。

关于菌群

随着科学家们加深理解我们与体内微生物小伙伴们的关系,期待有更多有效的手段让有益微生物帮助我们的大脑更健康。

巴甫洛夫恐惧条件反射 是一种在进化上高度保守的认知过程,通过这一过程,可以对外界的刺激做出安全与否的判断,极有利于生物的存活。而恐惧记忆消除则指的是这种刺激信号出现,但却并不伴随任何危险,因此,机体也不会做出规避危险的反应。多种神经精神病学疾病都会伴随恐惧记忆消除异常。并且,多项临床和流行病学研究发现,菌群的变化与诸多神经精神病学疾病相关,所以,作者猜测,恐惧记忆消除异常与菌群,很可能也存在相互关系。

研究人员在肠道代谢物中鉴定出四种化合物,它们在无菌小鼠体内的含量大大低于对照组,有可能是肠-脑相互作用的分子。

在细胞上,作者通过单细胞核测序技术,比较分析正常小鼠和ABX小鼠mPFC样品的细胞差异。结果显示,活化性神经元 比抑制性神经元变化剧烈。星形胶质细胞, 髓鞘少突胶质细胞和小胶质细胞这三类辅助性细胞变化最为明显。

大脑内侧前额叶皮层是消除恐惧反应依赖的关键脑区,因此研究人员用显微成像的手段观察小鼠该部位的神经活动模式,比较普通小鼠和抗生素小鼠在神经连接结构上的差别。消除恐惧反应的过程中,神经连接的细微结构发生着动态变化,可是在清除体内微生物群后,这种连接强度的可塑性受到了影响。

菌群是一个包含了病毒、细菌、真菌和寄生虫的复杂群体。多细胞生物与菌群协同生长,共同进化,相辅相成。在哺乳动物中,菌群组分的变化,可以影响包括生长发育,新陈代谢,免疫应答等等生理功能,并且,与多种疾病的发生发展密切相关。另外,菌群同样可以影响宿主行为,菌群异常有可能导致宿主社交异常,压力增大,焦虑等等,最终导致多种神经精神病学相关疾病。但是,菌群是如何影响神经活动和宿主行为呢?

总结来看,这篇论文从多个角度验证了体内微生物群及其代谢产物对神经活动和大脑行为的影响。这些发现还为临床转化指出了方向。“几乎所有的神经精神疾病中都可以看到认知和突触可塑性的改变。”有专家指出,“这项研究为帮助这些人提供了新的策略,或许可以针对肠道菌群及其代谢产物进行治疗。”

接下来,作者探究这一过程的在分子上,细胞上和组织学层面的神经学基础。有报道指出,大脑前额叶皮质是与恐惧消除相关,所以,作者提取正常小鼠和ABX小鼠的mPFC细胞并做RNA测序。作者发现,二者转录组区别很大。通过Search tool for recurring instances of neighbouring genes , Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes 和Gene Ontology 等数据库分析差异基因,作者发现, 这些基因集中在神经细胞活化,突触功能,中枢神经系统成熟和突触可塑性等方面。

那么,肠道菌群是通过什么途径来影响大脑的神经元与小胶质细胞,这篇论文提供了一个答案。

最后,作者探究了菌群在组织学层面的影响。报道指出,突触树突棘是树突上的膜状突起,在学习记忆过程中,会发生动态变化。通过双光子激光扫描电镜技术,作者发现,与正常小鼠相比,ABX小鼠的树突棘消失速率明显升高,而形成速率则没有明显变化。并且,恐惧条件反射模型下,两种小鼠没有明显区别,而恐惧记忆消除模型下,二者区别明显,正常小鼠的树突棘形成速率增加,而ABX小鼠变化不大;正常小鼠的树突棘消失速率变化不大,但ABX小鼠持续增加。上面这些结果说明,菌群所导致的恐惧记忆消除异常与突触树突棘变化相关。

然而,在给成年小鼠用了抗生素后,随着菌群被消除,小鼠还是会在听到声音提示后表现出恐惧反应。另一组生长在无菌环境、体内缺乏微生物群的小鼠,出现了类似的情况,先前对声音建立的恐惧难以消除。

为了证实这一猜想,作者采用经典恐惧条件反射和消除模型,检测正常小鼠和通过投喂抗生素清除菌群小鼠的区别。作者发现,与正常小鼠相比,ABX小鼠恐惧条件发射反应正常,但是恐惧消除反应异常。为了进一步确定这一结论,作者用同种方式检测无菌小鼠,发现,与ABX小鼠类似,GF小鼠的恐惧消除也发生异常。这些结果都说明,菌群是恐惧记忆消除的决定因素之一。

他们让小鼠学习的是恐惧记忆的消除。具体来说,是训练小鼠先把一种声音与轻微的电击联系起来,形成条件反射,小鼠在听到声音后就会害怕地身体僵住。随后,当电击不再和声音同时出现,正常情况下,小鼠慢慢地就会消除对声音的恐惧。

这篇文章通过比较正常小鼠和抗生素处理小鼠的行为学差异,发现清除菌群的小鼠,其恐惧记忆消除异常。随后,从分子,细胞和组织三个层面,研究两种小鼠的差异,从而建立菌群影响小鼠恐惧记忆消除的机制。这篇文章是菌群与神经交叉研究的模范作品,其亮点在于内在逻辑,先通过行为学实验确定表型,再通过分子,细胞,组织三个层次一一研究,逐渐递进深入,十分值得学习。

10月24日,顶尖学术期刊《自然》在线发表的一篇论文,再次刷新了我们对肠道菌群的认识。科学家通过小鼠研究发现,肠道菌群的变化会改变大脑神经元的功能和结构,进而影响动物的行为。同期刊发的评论给予这项工作很高评价,认为“代表了我们对肠-脑相互作用的理解有了一次飞跃”。

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