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基因组研究揭示寿星健康保护机制

2019-11-03 10:35

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百岁老人通常能延缓甚至规避一些重大老年性疾病的发生。研究人员最新发现,自噬—溶酶体信号通路基因表达上调是寿星最为显著的信号,是长寿者重要健康保护机制。

2019年10月21日,北京大学生物医学前沿创新中心、生命科学学院白凡课题组与美国亚利桑那大学姚广课题组合作在PNAS上发表题为“Graded regulation of cellularquiescence depth between proliferation and senescence by a lysosomal dimmerswitch” 的研究论文,首次揭示了溶酶体功能在调控真核细胞静息状态深度中扮演“调节开关”的重要角色,同时也阐释了细胞静息状态加深与衰老过程分子机制上的一致性。该研究成果对于理解组织稳态、修复和再生以及机体衰老等重要生理学过程具有重要意义。

中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏课题组、周巨民课题组及海南医学院蔡望伟教授团队合作,最近获得并分析了海南长寿家系171例样本的外周血白细胞转录组数据。基于一系列生信分析及检测,研究团队发现,自噬—溶酶体信号通路基因表达上调是百岁老人最为显著的信号,而且这个信号同样存在于寿星的后代。

为了探究以上问题,作者团队首先利用“血清饥饿”培养的方法在体外诱导大鼠胚胎成纤维细胞由浅及深地达到不同深度的静息状态,并对不同深度静息状态下的细胞进行转录组测序。通过整合和分析转录组数据,作者发现在静息状态由浅及深的过程中细胞基因表达主要呈现出9种主要的模式。特别是随着静息深度的逐步加深,有两簇基因的表达量呈现逐步上升的模式。通过功能富集分析,作者发现这两簇基因都显著地富集到了溶酶体相关的通路上。这些溶酶体相关的基因,包括编码溶酶体相关的酶、激活蛋白、膜蛋白和离子通道蛋白的基因都随着细胞静息状态加深表达量逐步上升。同时,作者发现随着细胞静息状态变加深,细胞内溶酶体数量也随之增加。

鉴于溶酶体参与的自噬作用可选择性降解细胞内受损的细胞器和蛋白,并释放出游离小分子供细胞再利用,为进一步证实自噬—溶酶体信号通路功能增强可延缓衰老、促进长寿,研究团队挑选了4个自噬—溶酶体信号通路基因,在人胚肺成纤维细胞IMR-90中分别进行过表达实验,发现这4个基因高表达均可增强细胞自噬功能并显著延缓细胞衰老;他们又利用相关系统在果蝇中进行基因过表达研究,发现它确实可显著延长果蝇寿命。因此,这个团队基于组学分析及细胞、果蝇等功能实验,提示这个信号通路功能增强,可能有助于人类健康寿命延长。

图1,细胞的静息状态存在不同的深度

这项研究成果发表于国际期刊《基因组研究》,并被遴选为该杂志第11期的封面文章。研究不仅揭示了人类健康衰老保护机制,还为延缓衰老、改善老年人健康提供了新视角和新策略。

溶酶体基因表达和数量的上升让作者猜想溶酶体的整体功能也会随之上升。然而通过对能表征溶酶体功能的自噬流进行检测,作者意外地发现随着细胞静息状态加深,溶酶体功能不仅没有增强反而逐渐降低。由此也引出了两个关键问题:1)溶酶体基因表达和数量的上升与溶酶体功能到底有什么样的关系?2)是否由于溶酶体功能的降低引起了细胞静息状态的加深?针对第一个问题,作者通过研究静息加深过程中溶酶体的生成和降解,发现随静息加深溶酶体自身降解减缓,导致破损的溶酶体数量上升而功能下降;另一方面,溶酶体基因表达的持续上调促进溶酶体生成,进而部分地补偿了溶酶体功能的降低。针对第二个问题,作者利用抑制剂抑制细胞内溶酶体功能,由此发现细胞进入了更深的静息状态,甚至不可逆的细胞衰老态。另一方面,作者利用外源表达转录因子Mitf的方式增强了细胞内溶酶体的功能,结果发现细胞的静息深度变浅。进一步研究作者发现,溶酶体功能的升高能降低细胞内活性氧自由基的浓度防止静息状态加深。反之,溶酶体功能的降低使得细胞内ROS浓度上升进而导致静息状态加深。

(原载于《科技日报》 2018-11-09 01版)

图2,溶酶体功能在调控细胞静息状态深度中的作用

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